NALCN – UNC80. Avances en la investigación del Síndrome de CLIFAHDD e IHPRF.

Fundación Libellas. Septiembre 2020. Newsletter.

Nuestra comprensión del complejo proteico NALCN responsable de los síndromes CLIFAHDD e IHPRF1&2 ha alcanzado nuevos hitos en los últimos meses.

Dos estudios recientes (Ou et al, 2020; Kschonsak et al, 2020) acaban de confirmar el hallazgo inicial (Bouasse et al, 2019) de que el Síndrome de CLIFAHDD y el de IHPRF1 se deben a mutaciones que alteran la función de NALCN de manera opuesta, es decir, a través de una ganancia o pérdida de función, respectivamente.

Ahora, los investigadores deben encontrar maneras de modular directamente la función NALCN o contrarrestar su deficiencia. Este desafío sin duda se beneficiará de la elucidación de la estructura NALCN tridimensional por tres grupos diferentes (Kschonsak et al, 2020; Zhang et al*; Xie et al*).

La búsqueda de inhibidores de NALCN para tratar a pacientes con el síndrome CLIFAHDD es particularmente relevante ya que un estudio realizado en gusanos proporcionó la primera prueba de concepto de que la distonía causada por una mutación de ganancia de función de NALCN puede corregirse in vivo. Además, varios estudios ya informaron de cómo la función NALCN es modulada por calcio extracelular (Lee et al, 2019; Chua et al, 2020), isoflurano (por ejemplo, un anestésico volátil; Ou et al, 2020), y otros compuestos químicos (Hahn et al, 2020).

El diseño de futuros fármacos se basarán en estos datos pioneros.

Otros estudios reportaron nuevas mutaciones de NALCN en pacientes con los síndromes IHPRF1 (Ope et al, 2020), y se desarrolló un modelo de ratón del síndrome IHPRF2 vinculado a la disfunción UNC-80, así como un modelo de ratón que expresaba una proteína NALCN «green», que revelaba que un UNC-80 impactaba en la función NALCN al interrumpir su localización neuronal (Wie et al, 2020).

Inesperadamente, otros dos estudios revelaron la implicación de NALCN mucho más allá de los síndromes de CLIFAHDD e IHPRF1&2. Su implicación en el cáncer y en el dolor neuropático (Iamshanova et al*; Zhang et al*), nos hace esperar un interés creciente por esta proteína .

La capacidad de expresar NALCN en células cultivadas junto con el conocimiento de su estructura 3D,  acelerará la identificación de moléculas específicas para modular su función, y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes.

 Es previsible que se logren grandes avances en los próximos años.

*Studies deposited to bioRxiv are not peer-reviewed ones.

References:

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Hahn S, Kim SW, Um KB, Kim HJ, Park MK. N-benzhydryl quinuclidine compounds are a potent and Src kinase-independent inhibitor of NALCN channels. Br J Pharmacol. 2020 Aug;177(16):3795-3810. doi: 10.1111/bph.15104.

Oksana Iamshanova, Dmitri Gordienko, Antoine Folcher, Alexandre Bokhobza, George Shapovalov, Pascal Mariot, Laurent Allart, Emilie Desruelles, Corentin Spriet, Raquel Diez, Thibauld Oullier, Séverine Marionneau-Lambot, Lucie Brisson, Sandra Geraci, Hathaichanok Impheng, V’yacheslav Lehen’kyi, Aurelien Haustrate, Adriana Mihalache, Pierre Gosset, Stéphanie Chadet, Stéphanie Lerondel, Stéphanie Retif, Maryline Le Mée, Julien Sobilo, Sébastien Roger, Gaelle Fromont-Hankard, Mustafa Djamgoz, Philippe Clezardin, Arnaud Monteil, Natalia Prevarskaya. Malignant assignment of neuronal Na+ leak channel, NALCN: governor of Ca2+ oscillations-encoded invadopodogenesis. bioRxiv 2020.08.13.249169; doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.13.249169

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Ope O, Bhoj EJ, Nelson B, Li D, Hakonarson H, Sobering AK. A homozygous truncating NALCN variant in two Afro-Caribbean siblings with hypotonia and dolichocephaly.  Am J Med Genet A. 2020 Jul 2. doi: 10.1002/ajmg.a.61744.

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Wie J, Bharthur A, Wolfgang M, Narayanan V, Ramsey K; C4RCD Research Group, Aranda K, Zhang Q, Zhou Y, Ren D. Intellectual disability-associated UNC80 mutations reveal inter-subunit interaction and dendritic function of the NALCN channel complex. Nat Commun. 2020 Jul 3;11(1):3351. doi: 10.1038/s41467-020-17105-8.

Jiongfang Xie, Meng Ke, Lizhen Xu, Shiyi Lin, Jiabei Zhang, Fan Yang, Jianping Wu, Zhen Yan. Structure of human sodium leak channel NALCN in complex with FAM155A. bioRxiv 2020.07.24.218958; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.24.218958

Donghang Zhang, Wenling Zhao, Jin Liu, Mengchan Ou, Peng Liang, Jia Li, Yali Chen, Daqing Liao, Siqi Bai, Jiefei Shen, Xiangdong Chen, Han Huang, Cheng Zhou. Sodium leak channel as a therapeutic target for neuronal sensitization in neuropathic pain. bioRxiv 2020.08.17.253534; doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.17.253534